1. DERIVATI 17a-OH-PROGESTERONA: PREGNANI

Derivati 17a-OH-progesterona modificiraju djelovanje estrogena na fiziološki način kao progesteron i ne posjeduju androgensko i estrogensko parcijalno djelovanje. U ovu skupinu gestagena spadaju:

• MEDROKSIPROGESTERONACETAT - MPA
• MEGESTEROLACETAT - MGA
• MEDROGESTON
• CHLORMADINONACETAT - CMA
• CIPROTERONACETAT - CPA
• HIDROKSIPROGESTERONKAPROAT
• DIDROGESTERON

Derivati 17a-OH-progesterona imaju sličan učinak kao progesteron. Gestagensko djelovanje se značajno pojačava supstitucijom klor-atomom ili CH3-skupinom na C6. Prilikom uobičajenog terapijskog doziranja ne opterećuju ili u neznatnoj mjeri opterećuju hepatički metabolizam. U većini su veoma visoke biološke raspoloživosti, i uglavnom se vezuju na albumin, dok ne pokazuju afinitet za SHBG.

MEDROXIPROGESTERONACETAT (MPA)

MPA je jedan od najsnažnijih oralnih gestagena. Posjeduje antiestrogensko i slabo glukokortikoidno parcijalno djelovanje. Intestinalna apsorpcija je individualno vrlo različita. MPA je veoma postoja prema enzimskoj razgradnji uslijed CH3 skupine na C6 i 17a-acet-oksilne skupine. Maksimalna razina u krvi se postiže nakon 1 - 3 sata od oralnog uzimanja, a t 1/2 iznosti 2.2 - 33 sata. U visokim dozama može djelovati lako virilizirajuće, te smanjuje produkciju gonadotropina vjerojatno preko androgenskog receptora. Pri doziranju od 100 mg/dan i više dolazi do jasnog pada razine HDL- i apoprotein-A1 u krvi. U visokim dozama MPA djeluje slično glukokortikoidima. Inhibira osovinu hipofiza-nadbubrežna žlijezda (ACTH), ali istodobno supstituira tako nastali manjak kortizola. Nije poznato estrogensko parcijalno djelovanje.

MEGESTEROLACETAT (MGA)

MGA pripada skupini gestagena s najjačim djelovanjem nakon oralne aplikacije. Enzimska razgradnja je još jače zaštićena nego kod MPA na osnovu D6 dvostruke veze. Posjeduje antiestrogensko, antiandrogensko i slabo glukokortikoidno parcijalno djelovanje, dok estrogensko i androgensko parcijalno djelovanje nedostaju. Tek u visokim dozama MGA pokazuje glukokortikoidno i androgensko parcijalno djelovanje, koje je slično djelovanju MPA. Terminalni t 1/2 iznosi 45 sati.

MEDROGESTON

Medrogeston je oralni gestagen koji ne posjeduje androgenska, anabolna, estrogenska ili glukokortikoidna svojstva. Nakon oralne primjene se relativno brzo i gotovo u potpunosti resorbira (biološka raspoloživost 100%). Maksimalna koncentracija u plazmi se nakon jednokratne primjene dosiže za oko 2.8 sati. U oko 97% se medrogeston u plazmi nalazi u vezanoj formi (albumin). Slobodni udio iznosi oko 3%, i ostaje i kod višekratnog davanja praktički nepromijenjen. Terminalni t 1/2 iznosi nakon jednokratnog davanja 39 sati i kod višekratnog davanja 62 sata.

CHLORMADINONACETAT (CMA)

CMA se nakon oralnog davanja u porpunosti resorbira (biološka raspoloživost gotovo 100%), a u jetri se sasvim neznatno razgrađuje. Nagomilava se u potkožnom masnom tkivu, koje se ponaša kao svojevrsni depo, odakle se postupno oslobađa. Injicijalni t 1/2 iznosi 2.4 sata i terminalni t 1/2 3.3 dana. Gestagensko djelovanje je još jače više pojačano prisustvom klor atoma na C6. Od kliničkog značenja je antiandrogensko djelovanje CMA, od kojega su samo jači antiandrogenski učinak ciproteronacetata i dienogesta (20 - 40% antiandrogenskog učinka CPA). CMA posjeduje osim toga i antiestrogensko djelovanje. Nisu prisutni estrogensko niti androgensko parcijalno djelovanje.

CIPROTERONACETAT (CPA)

CPA se nakon oralnog davanja resorbira u potpunosi (biološka raspoloživost 100%). Maksimalna djelotvorna razina se dosiže nakon 1-4 sata. CPA se nagomilava u masnom tkivu, odakle se postupno oslobađa. Injicijalni t 1 iznosi 2 sata, a terminalni t 1/2 2.5 dana. Kod svakodnevnog uzimanja dolazi do kumulacije tako da se injicijalni t 1 produžava na 8 sati. Nakon 5-8 dana postiže se ravnoteža između uzimanja i izlučivanja.

Od kliničkog značaja je izrazito antiandrogensko djelovanje CPA. Stoga se ordinira kod hiperseksualiteta i hiperandrogenemije. Djelovanje CPA počiva na kompetitivnoj inhibiciji s endogenim androgenima. CPA posjeduje osim toga gestagensko, antigonadotropinsko i u visokim dozama glukokortikoidno svojstvo. Estrogensko parcijalno djelovanje nedostaje. CPA ne mijenja koncentracije oba važna transportna proteina - SHBG i CBG.

DIDROGESTERON

Didrogesteron je retroprogesteron, čija se struktura razlikuje od progesterona prije svega drugačijom stereokemijom prstena A. Ne posjeduje androgensko djelovanje, a za razliku od drugih gestagena nema utjecaja na gonadotropinsku sekreciju, kao niti na porast bazalne temperature. Nedostatak ovog centralnog učinka objašnjava se stereokemijskom promjenom, pri čemu je zadržana dvostruka veza između C4-C5 atoma. Posjeduje kratko vrijeme poluraspada tako da unutar 24 sata izluči oko 85% uzete doze.