Liječenje hepatitisa C i lijekovi

Pacijenti s hepatitisom C trebaju se posavjetovati sa svojim liječnikom o najboljem obliku liječenja. Svi pacijenti nisu pogodni kandidati za terapiju i stoga je nužna procjena iskusnog specijalista. Glavni je cilj liječenja eliminacija virusne RNA iz krvi. Ukoliko se HCV RNA ne može otkriti u krvi šest mjeseci nakon završetka liječenja, to se naziva održivi odgovor (sustainable response), pokazatelj je dobre prognoze i može se nazvati ekvivalentom ozdravljenja. Kod bolesnika koji i ne postignu takav odgovor, terapija može usporiti napredovanje bolesti i oštećenje funkcije jetre i drugih organa.

Svi trenutni terapijski protokoli za hepatitis C temelje se na uporabi različitih pripravaka interferona alfa putem injekcije u mišić (imtramuskularno) ili pod kožu (potkožno, subkutano). Interferon alfa je prirodni glikoprotein kojeg stanice izlučuju kao odgovor na virusnu infekciju. Njihova je funkcija poticanja obrambenog odgovora protiv virusa.

Na tržištu se nalaze interferon alfa-2a, inteferon alpha-2b i interferon alfacon-1. Tijekom liječenja ovim rekombinantnim interferonima pacijenti se moraju pozorno pratiti zbog mogućih nuspojava. Liječenje samim interferonom dovodi do nestanka virusa kod 15% pacijenata s kroničnim hepatitisom C. Novijeg je datuma peginterferon alfa ili pegilirani interferon. Peginterferon se razlikuje od interferona po molekuli polietilen glikola koja je dodana interferonskoj molekuli. Rezultat je sporije uklanjanje iz tijela te se veće i ravnomjernije razine lijeka u tijelu postižu rjeđim doziranjem. Za razliku od interferona alfa koji se treba dati triput tjedno kod kronične bolesti, peginterferon je dovoljno dati jednom tjedno. Terapija kroničnog hepatitisa C interferonom alfa pospješuje se ako mu se doda lijek ribavirin. To je sintetski nukleozid ( nukleozid je građevna jedinica DNA ili RNA i sastoji se od dušikove baze povezane s šećerom pentozom) koji je aktivan protiv niza virusa. U novije je vrijeme odobrena kombinacija peginterferona alfa s ribavirinom. Ribavirin je povezan sa značajnim rizikom od abnormalnog fetalnog razvoja te ga žene reproduktivne dobi ne bi smjele početi uzeti dok se ne potvrdi testom kako nisu trudne. Tijekom liječenja ribavirinom ne preporučuje se začeti dijete.

Nuspojave terapije za liječenje hepatitisa C

Većina bolesnika koji se liječe interferonom ima simptome nalik gripi (vrućica, tresavica, zimica, glavobolja, bol u mišićima i zglobovima, ubrzan rad srca) u početku liječenja, ali ovi se simptomi kasnije ublažavaju. Kasnije nuspojave mogu biti umor, gubitak kose, nizak broj krvnih stanica, poremećaj koncentracije, razdražljivost, brze promjene raspoloženja i depresija. Teške nuspojave su rijetke, a uključuju bolest štitnjače, teška depresija sa samoubilačkim mislima, epileptički napadaji, naglo zatajenje srca ili bubrega, gubitak seksualne želje (libida), poremećaji vida i rada pluća, poremećaj sluha i infekcije. Iako rijetko, terapija može izazvati i smrt zbog zatajenja jetre ili teške infekcije, većinom u osoba s cirozom. Doza interferona se u 40% bolesnika tijekom liječenja smanjuje zbog težine nuspojava, a liječenje se treba prekinuti otprilike kod 15%. Nuspojave ribavirina su anemija (nizak broj crvenih krvnih stanica, eritrocita), porođajni defekti i osip.
Kako bi se poduzele mjere za olakšavanje nuspojava, bolesnici liječniku trebaju prijaviti sve zdravstvene tegobe koje se pojave nakon početka liječenja. Nakon toga će liječnik preporučiti mjere za nastavak liječenja, ovisno o situaciji i težini simptoma. Ponekad se nuspojave mogu olakšati ako se terapija uzima noću ili smanjenjem doze.

Liječenje akutnog hepatitisa C

Zbog visokog rizika od kronične infekcije istraživanja terapijskih mogućnosti usmjerena su na sprječavanje razvoja kroničnog procesa. Mnoge su male studije procjenjivale učinkovitost monoterapije interferonom kod akutnog hepatitisa C (monoterapija je terapija jednim lijekom). Zbog razlika u metodama i rezultatima tih studija, pod pokroviteljstvom američkog nacionalnog instituta za zdravlje (National Institutes of Health) donešen je slijedeći konsenzus:
"Studije interferonske terapije za akutni hepatitis C vrlo su različite i ograničene malim uzorkom, manjkom randomizacije i velikim razlikama u početku terapije nakon nastupa infekcije, dozama, režimima, ukupnom trajanju liječenja i naknadnom praćenju bolesnika. Visoke razine spontanog nestanka virusa rezultat su studija koje opisuju mala nekontrolirana istraživanja interferonske monoterapije. Stoga se liječenje osoba s akutnim hepatitisom C i dalje preporučuje, međutim najuspješnije vremenske odrednice i tip terapijskog režima trebaju se odrediti budućim istraživanjima".
Nedostatak vjerodostojnih dokaza u kombinaciji s visokom cijenom i mogućim nuspojavama interferonskog liječenja pruža mnogo mjesta za sukob mišljenja o najboljem terapijskom režimu. Postojeći podaci ipak pokazuju kako interferonsko liječenje tijekom akutne faze HCV infekcije pruža veću mogućnost za trajni nestanak virusa iz organizma nego što se može očekivati od liječenja u kroničnoj fazi. Točan opseg korisnih učinaka još nije moguće procijeniti.

Kako liječiti hepatitis C?

Većina istraživanja terapije akutne HCV infekcije koristi interferon-alfa.

Zasad su najbolji rezultati viđeni kad je terapija započeta s 5 MU (milijuna jedinica) potkožno (subkutano; sc) svaki dan tijekom četiri tjedna nakon čega je nastavljeno s 5 MU potkožno triput tjedno tijekom dvadeset ili više tjedana. Trajni odgovor na terapiju (nestanak virusa) ovakvim je režimom postignut u zadivljujućih 98% bolesnika. Početna strategija svakodnevnih doza te uporaba relativno visokih doza lijeka mogla bi biti važan faktor za objašnjenje ovih rezultata. Niži terapijski odgovor zabilježen je u studijama u kojima se terapija daje svako drugi dan. Nije jasno mogu li se isti rezultati dobiti s pegiliranim interferonom, ali dosadašnji rezultati ohrabruju njegovu uporabu s istim početnim svakodnevnim režimom. Međutim, ako je nakon tri mjeseca HCV RNA još uvijek prisutan u krvi bolesnika, razumno je prebaciti bolesnika na kombinaciju pegilirani interferon plus ribavirin.

Kada početi liječenje hepatitisa C?

Istraživanja pokazuju kako se spontani nestanak virusa nakon akutne infekcije događa najčešće unutar 12 tjedana (od 2 do 24 tjedna) nakon početka simptoma. Spontani nestanak je češći kod bolesnika koji razviju simptome. Terapija se može stoga odgoditi do iza ovog perioda jer zasad nije pokazano kako bi se time umanjila vjerojatnost spontanog ozdravljenja. Razumno bi bilo provjeriti HCV RNA status pacijenta tri mjeseca nakon pojave simptoma, a prije početka terapije. Ako se ne otkrije HCV RNA, preporučuje se ponovno testiranje u intervalima od tri mjeseca tijekom jedne godine kako bi se potvrdilo ozdravljenje. Od ove preporuke mogli bi se izuzeti bolesnici zaraženi putem transfuzije krvi i osobe s akutnom infekcijom bez simptoma; kod njih se liječenje može započeti odmah jer je kod njih vjerojatnost od kronične infekcije vrlo visoka.

Liječenje kroničnog hepatitisa C

Iako većina bolesnika s kroničnim hepatitisom C nema simptoma u vrijeme postavljanja dijagnoze, suočeni su s ozbiljnom zdravstvenom prijetnjom koja može imati značajne emocionalne i fizičke posljedice. Liječnici bi nakon dijagnoze kod pacijenta trebali uočiti znakove depresije te preporučiti odgovarajuću terapiju. Bolesnicima može mnogo pomoći komunikacija sa sličnim pacijentima u grupi oboljelih od hepatitisa C. Savjetovanje treba sadržavati informacije o mogućim načinima prijenosa i zaštiti drugih osoba; oboljele najčešće najviše zanima mogućnost prijenosa virusa seksualnim kontaktom i rizik za osobe u istom kućanstvu.

Koje pacijente liječiti od hepatitisa C?

Odluka o liječenju pojedinog pacijenta s kroničnim hepatitisom C ovisi o nekoliko faktora, uključujući način na koji se bolest prethodno razvijala, stupanj bolesti, efikasnost i nuspojave određene terapije. Pacijenti bi trebali imati histološke (nalaz biopsije jetre) i virološke (HCV RNA u serumu) dokaze kronične infekcije te povišene vrijednosti ALT u krvnom serumu.

Potrebno je istražiti postoje li dodatne bolesti jetre i druga medicinska stanja koja bi mogla utjecati na terapijski plan, primjerice:

• interferon se ne smije dati pacijentima s ozbiljnom depresijom zbog velikog rizika od samoubojstva tijekom liječenja
• ribavirin se ne preporučuje dati trudnicama ili ženama koje namjeravaju uskoro zatrudnjeti
• osobama s autoimunim bolestima interferonska terapija može pogoršati stanje
• druge jetrene bolesti mogu imati negativan učinak na kronični hepatitis C i pogoršati tijek bolesti, primjerice zlouporaba alkohola umanjuje odgovor na interferon, unrzava napredovanje bolesti i povećava rizik od hepatocelularnog karcinoma. Stoga je potrebno provjeriti boluju li ovi bolesnici od još kakvih bolesti jetre
• određene bolesti mogu utjecati na terapijski plan. Osobe s nasljednom hemokromatozom (nakupljanje željeza u tkivima) najprije se trebaju liječiti puštanjem krvi kako bi se smanjilo nakupljanje željeza
• ako bolesnik ima i HIV infekciju, hepatitis C se brže pogoršava, a odgovor na interferonsku terapiju ovisi o imunološkom statusu
• na početak terapije liječnici se teže odlučuju ako se radi o starijim osobama te osobama kod kojih se biopsijom pokaže blagi hepatitis, a prognoza njihova liječenja nije obećavajuća (primjerice zaraženi su prvim genotipom ili imaju visok broj virusa u krvi). S druge strane na propisivanje terapije se brže odluči ako osoba ima genotip 2 ili 3 te ako se u krvi nalazi nizak broj virusa jer je tada mnogo bolji ishod liječenja.

Trajno normalan ALT u serumu nalazi se kod trećine pacijenata s kroničnim hepatitisom C. Najbolji način liječenja ovih bolesnika ostaje kontroverzno pitanje. Ovi bolesnici mogu imati bolju prognozu od onih s povišenim ALTom, međutim kad se obavi biopsija jetre kod nekih od tih bolesnika nalazi se značajan stupanj upale. NIH konsenzus iz 1997. kaže kako se ti pacijenti ne bi trebali liječiti interferonom, čak ni ako se dokazi o kroničnoj infekciji pokažu biopsijom jetre. Konsenzus iz 2000. predlaže da se odluka o liječenju takvih bolesnika donese temeljem genotipa, nalaza biopsije jetre, motivacije pacijenta, postojanja simptoma, težine drugih bolesti od kojih pacijent pati te dobi.

Bolesnici s trajno niskim ALT vrijednostima koji su se zarazili HCV-om prije 35. godine, ženskog su spola, ne piju alkohol i biopsija jetre im pokaže minimalno oštećenje obično imaju bolest koja se sporo razvija. Prema rezultatima istraživanja, razumno je takve bolesnike ne liječiti. Naprotiv, ako bolesnici ne spadaju u ovaj profil i ako im prva biopsija jetre pokaže zabrinjavajuće rezultate, vjerojatnost brzog napredovanja bolesti je veća. Odluka o terapiji tada ovisi o liječnikovoj procjeni.

Uloga biopsije jetre

Većina pacijenata uradi biopsiju jetre prije početka liječenja kronične HCV infekcije, iako se o koristi od rutinskih biopsija još uvijek raspravlja. Unatoč zabrinutosti, biopsija jetre ima mnoge praktične prednosti kad se razmišlja o tome treba li liječiti pacijenta:

• analiza jetrenog tkiva koja se na taj način omogućuje korisna je za predviđanje stupnja i prognoze bolesti. Pacijenti s cirozom povremeno trebaju kontrole kojima je cilj otkrivanje hepatocelularnog karcinoma te endoskopski pregled (gastroskopija) gornjeg probavnog sustava kako bi se otkrili varikoziteti jednjaka.
• kad je liječenje već počelo, rezultati biopsije jetre obavljene prije početka terapije mogu pomoći u donošenju terapijskih odluka ako se kod bolesnika pojave nuspojave. Primjerice, kod bolesnika s lošijim nalazom biopsije jetre, duže se inzistira na terapiji
• biopsija jetre može ukazati na postojanje drugih bolesti (alkoholna bolest jetre, hemokromatoza, jetrena sarkoidoza) te koliko ove bolesti utječu na ukupno oštećenje jetre.

Iako nema mnogo informacija o prikladnim intervalima između dvije biopsije, ponovna biopsija se može obaviti nakon dvije godine kako bi se procijenilo napredovanje bolesti kod oboljelih koji ne odgovaraju na terapiju ili odbijaju liječenje.

Koliko pacijenata se liječi?

Svim oboljelim osobama od kroničnog hepatitisa C ne propisuje se liječenje. Udio HCV pozitivnih osoba koji se liječe nije poznat, međutim određene studije pokazuju kako to nije velik broj. Najčešći razlozi za odbijanje propisivanja terapije su: pacijent ne surađuje i ne dolazi na kontrole, medicinski ili psihijatrijski razlozi kad bi raspoloživa terapija mogla biti štetna, pacijent odbija liječenje, ne dokazuje se HCV RNA u krvi, razina ALT u krvi je uredna.

Preporuke za liječenje kroničnog hepatitisa C

Kad liječnik odluči liječiti pacijenta, terapijski pristup pojedinom bolesniku se razlikuje.

Početna terapija - kombinacijska terapija peginterferon plus ribavirin nadmoćnija je od terapije samim interferonom ili kombinacijom standardni interferon/ribavirin. Kombinacijska terapija trebala bi se davati tijekom 48 tjedana koristeći standardne doze ribavirina u pacijenata s genotipom 1. Naprotiv, terapija kroz 24 tjedna s nižim dozama ribavirina jednako je učinkovita kod bolesnika svirusnim genotipom 2 i 3.

Ako bolesnik ne odgovara na početno liječenje, ili nakon početnog dobrog odgovora više ne odgovara, odluka o daljnjem liječenju ovisi o: početnom tipu odgovora na terapiju, propisanoj početnoj terapiji i snazi eventualne nove terapije, težini jetrene bolesti, virusnom genotipu, podnošenju terapije te suradljivosti i motiviranosti pacijenta.

Ako je u početku bolesnik liječen samo alfa interferonom na koji je dobro odgovorio pa se stanje opet pogoršalo (relaps), terapija se može nastaviti kombinacijom pegilirani interferon/ribavirin radije nego produživanjem početne terapije.

Bolesnici koji uopće ne odgovara na terapiju samim interferonom (interferonska monoterapija) slabije odgovaraju na kombinacijsku terapiju nego osobe s relapsom. Ipak, razumno je ponuditi im kombinacijsku terapiju pegilirani interferon/ribavirin ako su dobro podnosili početnu interferonsku terapiju te imaju umjerenu ili uznapredovalu bolest jetre.

Ako se stanje bolesnika ne popravlja nakon kombinacijske terapije standardni interferon/ribavirin, mogućnosti su slijedeće: ne nastaviti terapiju već samo povremeno kontrolirati pacijenta, uključiti pacijenta u odgovarajuću kliničku studiju ili pokušati kombinacijsku terapiju peginterferon/ribavirin tijekom 48 tjedana - prema objavljenim podacima može se očekivati uspjeh kod 11-20% pacijenata.

Kad terapija peginterferon/ribavirin ne pomaže, mogućnosti za pacijenta su: promatranje, uključivanje u klinička istraživanja ili nastavak peginterferon/ribavirin terapije. Odluka tada ovisi o nizu čimbenika, uključujući pacijentove želje, težinu nalaza biopsije jetre te mogućnost uključivanja u kliničke studije. Ponavljanje biopsije jetre opravdano je u odabranih bolesnika jer se i bez održivog odgovora može ponekad uočiti poboljšanje stanja jetre. Ovisno o tom nalazu, donosi se daljnja terapijska odluka.

Liječenje drugih stanja izazvanih HCV virusom - interferon alfa korišten je sa značajnim uspjehom u liječenju izvanjetrenih manifestacija ove bolesti, primjerice miješane krioglobulinemije i glomerulonefritisa. Iako uloga kombinacijske terapije s ribavirinom nije dovoljno proučena, može se primijeniti ako nema bubrežnih poremećaja.

Pacijenti oslabljenog imunološkog sustava na terapiju samim interferonom odgovaraju različito, ovisno o težini imunološkog poremećaja. Uloga kombinacijske terapije ovdje nije dobro poznata.

Aktivni korisnici droga - Poprilično je kontroverzno pitanje treba li liječiti aktivnog narkomana interferonskim režimima. Terapija u takvim slučajevima treba biti individualizirana, a odluka ovisi o liječnikovoj procjeni. Liječenje HCV-inficiranog intravenskog narkomana može se pospješiti uključivanjem bolesnika u program odvikavanja. HCV terapija može biti uspješna čak i ako bolesnik ne apstinira od trajnog uzimanja droge ili je na dnevnoj terapiji metadonom.

Djeca - relativno je malo podataka o liječenju djece i adolescenata, no raspoloživi podaci pokazuju da je održivi odgovor na interferonsku monoterapiju sličan ili bolji nego kod odraslih. Studije kombinacijske terapije su u tijeku.

Koinfekcija HIV-om - sve osobe inficirane HIVom trebale bi se testirati na HCV. Koinfekcija (infekcija objema virusima u isto vrijeme) je povezana s bržim pogoršavanjem bolesti. Iako za takve pacijente nije odobrena jedna specifična terapija, trebalo bi ih uzeti u obzir za liječenje. Rezultati istraživanja pokazuju najbolji uspjeh nakon kombinacisjke terapije peginterferon/ribavirin.

Alkoholizam - alkohol je značajan faktor za pogoršanje bolesti. Iako zlouporaba alkohola nije apsolutna kontraindikacija za terapiju, nastavljanje pijenja alkohola značajno smanjuje uspjeh terapije. Stoga, ako se započne liječenje, potrebno je bolesnika uključiti u program odvikavanja od alkohola.

Cijena liječenja hepatitisa C je visoka, međutim ekonomske analize pokazuju kako je odnos cijene i učinkovitosti opravdan.

Hepatitis C i transplantacija jetre

Komplikacije kronične HCV infekcije postale su najčešći razlog za transplantaciju jetre; u Europi i SAD na njih otpada 40% presadaka jetre.

Iako se broj novih slučajeva akutnih infekcija u zapadnom svijetu smanjuje te je razvijen protokol kojim se uspješno liječi više od polovine pacijenata, broj oboljelih od kroničnog hepatitisa kojima je potrebna transplantacija jetre sve više se povećava. Razlog je veliki broj bolesnika koji razvijaju kroničnu infekciju te trajanje infekcije. Milijuni ljudi koji su se hepatitisom C zarazili tijekom 70-ih i 80-ih godina prošlog stoljeća te razvili kroničnu infekciju bolesni su već 20-30 godina. Prosječno trajanje HCV infekcije kod bolesnika koji razviju cirozu je 21 godina, a hepatocelularni karcinom 28 godina. Broj bolesnika kod kojih je infekcija trajala toliko dugo sve je veći. Zbog toga se povećava i broj bolesnika s komplikacijama i onih kojima je potrebna nova jetra. Jedna studija predviđa kako će se u slijedećih dvadeset godina broj dekompenziranih ciroza jetre udvostručiti, a broj hepatocelularnih karcinoma biti najmanje dvostruko veći. Polovina pacijenata s cirozom umrijeti će unutar pet godina zbog komplikacija pa će se i broj smrti zbog jetrene bolesti utrostručiti. Iako se te procjene temelje na sadašnjim terapijskim mogućnostima, nisu nerealne. Liste čekanja za presađivanje jetre u zapadnom svijetu se dramatično povećavaju. Broj donora je nedostatan te se povećava broj živih darivatelja organa (od kojeg se uzima dio jetre). Kad se razviju komplikacije ciroze, poput zatajenja jetre i hepatocelularnog karcinoma, presađivanje jetre je obično jedina moguća mogućnost za izlječenje.

Ishod transplantacije jetre kod HCV-pozitivnih bolesnika je slijedeći:

• ponovna pojava hepatitis C infekcije je univerzalna, događa se kod svih takvih bolesnika i to odmah nakon presađivanja jetre. Virus živi i u stanicama izvan jetre. Kad se ukloni jetra bolesnika i presadi nova jetra, virus se unutar nekoliko tjedana ili mjeseci ponovno nastani u jetrenim stanicama.
• razina virusa u krvi je viša nego prije transplantacije
• preživljenje pacijenta i presatka smanjeno je kod ponovne pojave HCV infekcije u usporedbi s bolesnicima koji u vrijeme presađivanja jetre nisu imali virus u krvi
• prirodni razvoj hepatitisa C ubrzan je nakon transplantacije; 20-40% bolesnika razvije cirozu unutar pet godina nakon presašivanja, za razliku od 5% u netransplantiranih pacijenata
• napredovanje fibroze jetre nije jednako kod svih pacijenata i može se promijeniti tijekom vremena
• napredovanje ciroze u dekompenzaciju (zatajenje funkcije jetre) ubrzano je nakon presađivanja jetre
• napredovanje dekompenzacije u smrt također je ubrzano; trogodišnje preživljenje je manje od 10% nakon odbacivanja novog organa, za razliku od 60% kod dekompenziranih pacijenata kojima jetra nije presađena.

Dosad najveća studija preživljenja organa i pacijenta nakon presađivanja jetre dala je slijedeće reaultate: kod HCV-pozitivnih bolesnika petogodišnje preživljenje nove jetre je 57%, a bolesnika 70%; kod bolesnika koji se liječe presađivanjem jetre, a nemaju aktivnu hepatitis C infekciju, u istom razdoblju organ preživljava u 68%, a pacijent u 77% slučajeva.
Iako se ponovna infekcija jetre pokušava liječiti, dosadašnji rezultati nisu obećavajući.

Usprkos poboljšanju imunosupresije (potiskivanja imunološkog sustava zbog zaštite presatka), kirurških postupaka, intenzivne njege i anti-infektivne zaštite, preživljenje novog organa i pacijenata u zadnjim se godinama pogoršalo. Ponovni razvoj hepatitisa C u jetri najčešći je razlog za njeno odbacivanje. Nakon dekompenzacije presatka, prognoza je loša, a rezultati ponovne transplantacije su razočaravajući.

Prehrana

Mnogi pacijenti su zabrinuti zbog prehrambenih faktora koji bi možda mogli negativno utjecati na bolest. Iako nijedna posebna dijeta nije pokazala koristan učinak na tijek kronične HCV infekcije, jasno je kako pijenje alkohola pogoršava bolest i stoga se preporučuje strogo izbjegavanje alkohola. Pacijentima se preporučuje povećano uzimanje vitamina E jer je siguran te je u pilot istraživanju utjecao na usporavanje odlaganja vezivnog tkiva. Ipak, vitamin E nema utjecaja na umnožavanja virusa i nije poznata njegova uloga u prirodnom tijeku bolesti.

Preporučena cjepiva

Bolesnici s kroničnim hepatitisom C trebali bi se cijepiti protiv hepatitisa A ukoliko nemaju protutijela na taj virus. Istraživanjima je pokazano kako hepatitis A infekcija kod hepatitis C bolesnika može dovesti do naglog zatajenja jetre pa čak i smrti. Financijska opravdanost ovog cjepiva kod svih pacijenata je još uvijek kontroverzno pitanje.

Ako bolesnik nema protutijela na hepatitis B, preporučuje se cijepljenje protiv tog virusa. Cjepivo protiv pneumokoka i gripe treba razmotriti kod bolesnika koji su razvili cirozu jetre.